Les dernières recommandations européennes, américaines et françaises sur la prise en charge des dyslipidémies sont farcies d’intérêts et fortement biaisées

1. Les recommandations européennes

Les dernières recommandations européennes de la prise en charge des dyslipidémies - Société Européenne de cardiologie (European Society of Cardiology - ESC) et de la société européenne d’athérosclérose (European Atherosclerosis Society - EAS), ont été publiées en juillet 2011 [1].

1.1. Liens d’intérêts potentiels des experts de l’ESC et de l’EAS

Les déclarations d’intérêts des experts de l’ESC et de l’EAS ayant participé à l’élaboration de ces dernières recommandations européennes sont accessibles ici. En voici l’analyse :

1.1.1 Les auteurs / Groupe de travail (Authors/Task Force Members) :

Sur les 18 experts qui ont participé à leur élaboration :

– Un seul déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec l’industrie du médicament (Paul DURRINGTON), tous les autres ont reçu une rémunération personnelle de plusieurs laboratoires,
– 10 experts de la part d’AstraZenaca, 8 de Pfizer, 13 de Merck ou MSD ou Schring Plough (ce dernier ayant été racheté par MSD),
– Certains experts ont perçu une rémunération directement liée à un médicament anticholestérol : 4 experts pour la rosuvastatine (CRESTOR®), 3 pour l’ézétimibe (VYTORIN® dans les pays anglo-saxons) et 3 pour l’atorvastatine (TAHOR®),
– Aucun expert n’a déclaré de liens avec des firmes ne commercialisant que des statines génériquées.

1.1.2 Le groupe de relecture :

Sur les 27 relecteurs, 7 ne déclarent aucun lien d’intérêt avec l’industrie, 7 reconnaissent avoir reçu des rémunérations personnelles ou au profit de leur institution de la part d’AstraZeneca, 6 de Pfizer, 13 de MSD ou Schering Plough

1.1.3 Les membres du comité des recommandations pour la pratique de l’ESC :

Parmi les 20 membres du comité, tous sans exception ont déclaré des liens avec l’industrie, 4 déclarent des liens d’intérêts avec AstraZeneca, 2 avec Pfizer, 5 avec MSD

1.1.4 Les liens d’intérêts du président de l’EAS, John CHAPMAN

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Source : http://www.medscape.org/viewarticle/755668 (cliquer sur « Faculty and Disclosures », accès vérifié le 20/02/2013)

John CHAPMAN est aussi directeur d’une unité de recherche INSERM (Dyslipidemia and Atherosclerosis Research Unit) à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie, Paris, France

Ses liens d’intérêts financiers déclarés sont : prestations de conseil pour AstraZeneca, Danone, Kowa, MSD, Pfizer ; Intervenant dans les congrès pour AstraZeneca, Kowa Company, MSD ; Subventions pour de la recherche Clinique de la part de Kowa, MSD, Pfizer.

1.1.5 Après la mise en évidence de malversations, quelle est en réalité la fiabilité des essais cliniques ?

Reste une inconnue de taille : après la découverte de malversations scientifiques, nous pouvons nous interroger sur la fiabilité réelle des essais cliniques sur lesquels sont basées toutes ces recommandations. Le Pr DON POLDERMANS, ancien Chairman (Président) de recommandations de l’ESC, qui dirigeait une équipe de chercheurs aux Pays Bas, a défrayé la chronique en novembre 2011, en ayant été forcé à démissionner du centre hospitalo-universitaire Erasmus où il exerçait et de la commission des RPC de l’ESC, après avoir été convaincu de malversations sur des essais thérapeutiques auxquels il avait contribué. Ce qui jette le discrédit sur l’ensemble de ses travaux. Parmi ces essais, qui n’ont hélas pas été réévalués par la communauté scientifique, comme le déplore le blog Retraction Watch, qui surveille les publications retirées ou désavouées, figure une étude aux résultats tellement spectaculaires, que l’on a peine à croire qu’ils n’aient pas fait l’objet d’une tricherie monumentale [2]. Nous espérons qu’il s’agit bien d’un cas isolé, mais n’avons hélas aucune certitude. Voilà une bonne raison de soutenir l’appel récent de la Revue Prescrire pour un accès public aux données scientifiques (Lire notamment la conférence du Pr Peter GOTZSCHE ici qui avait déclaré que si le libre accès du public aux données, n’empêcherait pas les tricheries, il les rendrait beaucoup plus difficiles)

1.2 Bibliographie incomplète des recommandations européennes

Ces recommandations semblent étayées par une bibliographie impressionnante (pas moins de 224 références) dans laquelle des références sérieuses manquent ou sont incomplètes :

1.2.1 Celles qui montreraient des bénéfices des médicaments anticholestérols produits par des laboratoires avec lesquels les experts n’ont aucun lien d’intérêts.
Exemples :

– La pravastatine : l’étude MEGA, qui est le plus grand essai de prévention primaire réalisé avec la pravastatine, n’est pas référencée. Cette étude publiée en septembre 2006 dans le Lancet [3] qui montre que cet anticholestérol moins puissant sur l’abaissement du LDL-cholestérol permet d’obtenir à son dosage le plus faible (10 mg) les meilleurs résultats sur la réduction de la mortalité globale et de la fréquence des événements cérébro- et cardio-vasculaires. Un essai effectivement bien trop embarrassant pour des experts dont les liens d’intérêts sont associés à d’autres anticholestérols, certes plus puissants sur la biologie, mais cela doit-il primer sur le bénéfice clinique ?

– L’analyse post-hoc de l’étude MEGA, qui montre le bénéfice de la pravastatine sur la mortalité toutes causes chez la femme, ne figure pas non plus dans les références bibliographiques [4].

– Le suivi à long terme des études réalisées avec les premières statines ne figurent pas dans la bibliographie : Suivi à 10 ans de l’étude 4S avec la simvastatine, publiée dans le Lancet en 2004 [5], ou le suivi à 10 ans de l’étude WOSCOPS, avec la pravastatine, publié en octobre 2007 dans le NEJM [6].

1.2.2 Celles qui montreraient les effets négatifs des médicaments produits par des laboratoires avec lesquels les experts ont des liens d’intérêts.
Exemples :

– l’étude ENHANCE [7], première étude négative publiée sur l’ézétimibe, a été omise. Il est vrai qu’il aura fallu que deux parlementaires américains menacent pour que ses résultats défavorables soient enfin publiés, alors que l’étude était terminée depuis plus de deux ans…

– l’étude SEAS [8] est référencée mais l’augmentation significative des nouveaux cancers et des décès par cancer observée avec l’ézétimibe n’est pas mentionnée dans la recommandation…

– l’étude ASPEN [9] , qui a été conduite avec l’atorvastatine 10mg chez 2.410 patients diabétiques pendant 4 ans, soit un recrutement voisin de celui de l’étude CARDS [10], sans effets bénéfiques, n’est pas référencée.

– l’étude JUPITER [11], interrompue prématurément et dont la méthodologie a été très vigoureusement critiquée [12], [13], ne fait l’objet d’aucune réserve…

1.3. Conclusions biaisées de ces recommandations

Les sociétés savantes d’où sortent les experts recrutés pour élaborer des recommandations savent leurs financements dépendants des aides accordées par l’industrie. Dans la logique de la mauvaise gestion de leurs conflits d’intérêts, ces recommandations ne peuvent donc qu’être biaisées. Pour preuve les points élémentaires pour ne pas dire fondamentaux, suivants, qui auraient au moins pu faire l’objet d’un consensus, sont absents des 50 pages de ce « guideline » européen :

– seules 2 statines parmi les 5 commercialisées en Europe, ont démontré dans 5 essais thérapeutiques randomisés un bénéfice sur la réduction de la mortalité toutes causes : la simvastatine (4S, HPS) et la pravastatine (WOSCOPS, LIPID et MEGA)
– les stratégies d’abaissement intensif du LDL-cholestérol n’ont pas permis de démontrer un tel bénéfice pour le patient (mis à part dans l’étude JUPITER, tellement controversée).
– les populations ne sont pas égales devant le risque cardiovasculaire. Il existe un gradient de risque CV entre le nord et le sud de l’Europe, en particulier pour les décès par cardiopathie ischémique (Voir l’article Statines en prévention primaire : entre mythe et certitude, quelle conduite tenir ? du même auteur sur le site Voixmedicales) …

– le recours à de nombreuses méta-analyses, dont le niveau de preuve est moins important que celui des essais thérapeutiques randomisés, et pour lesquels l’hétérogénéité des recrutements devrait interroger sur la validité des conclusions, est systématique. Ces méta-analyses permettent un « repêchage » des statines qui n’ont rien démontré d’important au cours de leurs essais cliniques randomisées.

– les stratégies recommandées privilégient, in fine, comme on devait s’y attendre à la vue des liens d’intérêts financiers déclarés par les experts, les dernières molécules promues par les industriels, sur un critère de jugement intermédiaire, à savoir leur puissance biologique : rosuvastatine, atorvastatine, ézétimibe seul ou associé à la simvastatine…

2. Les recommandations américaines

Aux USA, les dernières recommandations datent de 2004, leur réactualisation par un groupe d’experts qui « planche » sur « la détection, l’évaluation et le traitement de l’hypercholestérolémie de l’adulte » étaient toujours attendues pour 2012.

L’analyse des déclarations publiques d’intérêts établies lors des dernières recommandations, révèle que parmi les 9 experts :
– Un seul n’avait aucun lien à déclarer
– 6 experts ont perçu des honoraires à titre personnel d’AstraZeneca et 3 ont obtenu pour leur institution des subventions de recherche du même laboratoire,
– 8 experts se sont vus verser des honoraires par MSD et / ou Schering Plough,
– 7 par Pfizer,
– 5 par BMS (à l’époque aucune statine n’était encore génériquée)

En juillet 2004, au moment de la publication des dernières recommandations américaines pour la prise en charge des patients dyslipidémiques, aucune déclaration publique d’intérêts des experts n’était disponible. Il a fallu que la presse s’en mêle pour que le NIH (Institut National de la Santé aux USA) publie sur son site web la liste complète des experts et de leurs liens financiers avec les firmes. En décembre 2004, un journaliste, lauréat du prix Pulitzer, révélait dans le Los Angeles Times que l’un des auteurs de ces recommandations, qui en avait supervisé la rédaction, salarié à plein temps du NHLBI, avait perçu en plus de son salaire, 114.000 dollars d’honoraires de la part des firmes pour des prestations de consulting.

Les principes de gestion des conflits d’intérêts par le NHLBI (Institut national cœur poumon sang) dénotent un certain laxisme, puisqu’il doit s’agir d’un acte volontaire (mais pas obligatoire ?) de la part des membres du groupe recommandations, qui déclarent oralement leurs liens lors d’une réunion générale et s’interdisent de voter s’ils ont un conflit d’intérêt potentiel.

La liste des experts en charge d’actualiser les recommandations (Adult Treatment Panel IV) a été diffusée, mais pas leurs déclarations d’intérêts…

En tapant dans Google les nom et prénom du président du comité d’experts américains, Neil STONE, suivis de « disclosure of interests », la requête ramène en 2ème position un article du New York Time Magazine (NYT) daté du 3 novembre 2011, et intitulé « Les comités de recommandations en santé se débattent dans des conflits d’intérêts » [14], faisant suite au travail d’investigation mené par les journalistes du magazine. « Si le comité d’experts qui a recommandé de ne plus dépister le cancer de la prostate chez la plupart des hommes, a effectivement veillé à écarter du vote tout expert ayant des conflits d’intérêts financiers, les comités d’experts chargés des recommandations concernant les principales causes de maladies cardiovasculaires, hypertension artérielle, cholestérol, et obésité, opèrent selon des règles éthiques bien moins contraignantes », explique-t-il.

Ainsi, selon le NYT, 7 des 16 membres du comité actuel, dont un vice-président, possèdent de trop nombreux liens financiers avec les firmes pharmaceutiques (Voir le tableau ci-dessous) et ne devraient pas être autorisés à voter. Le magazine rappelle que lors des dernières recommandations américaines, l’abaissement des seuils définissant l’hypercholestérolémie (taux cibles de LDL-cholestérol) avaient permis d’élargir le nombre de patients traités par statines de 13 millions à 36 millions…

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Source : Article du New York Times

Plus récemment, Journal Sentinel, un média américain en ligne, a publié deux articles particulièrement bien documentés sur les liens d’intérêts des experts appartenant aux comités de recommandations pour la pratique clinique aux USA (ici), et les biais auxquels ils conduisent dans l’élaboration de ces recommandations (ici).

Rodney A. HAYWARD, et Harlan M. KRUMHOLZ, deux chercheurs américains, ont écrit début 2012 une « lettre ouverte [15] » à l’attention de ce groupe d’experts, pour lui demander d’abandonner la fixation de taux cibles de LDL-Cholestérol sur lesquels baser la prescription, pour trois raisons principales :

– Ils rappellent tout d’abord l’absence de tout fondement scientifique aux taux cibles de LDL-cholestérol. Les essais cliniques randomisés ont été réalisés à doses fixes. Ils n’ont pas montré que tous les médicaments qui diminuent les taux de lipides réduisent aussi les risques du patient. L’hypothèse selon laquelle l’abaissement du LDL-cholestérol augmenterait le bénéfice pour le patient en termes de réduction de la morbi-mortalité n’a pas été directement évaluée dans les essais thérapeutiques randomisés
– En second lieu, il n’est pas prouvé que de traiter en cherchant à atteindre un taux cible de LDL-cholestérol soit sans danger,
– Enfin, les auteurs, s’appuyant sur leurs propres travaux [16], [17], ont estimé qu’une stratégie thérapeutique basée sur l’évaluation du risque cardiovasculaire global à 5 ou 10 ans, indépendamment du taux de LDL-cholestérol, permettrait de sauver chaque année 100.000 QALY (année de vie ajustée par sa qualité) supplémentaires, tout en ayant moins de patients sous fortes doses de statines qu’avec les stratégies basées sur les taux cibles de LDL-cholestérol. En effet, il s’avère que prescrire une statine en fonction d’un taux de LDL-cholestérol, conduit à la fois à des surtraitements (chez des patients à faible risque CV et LDL élevées) et à des sous-traitements (chez des patients à haut risque CV et faible taux de LDL)

Ces chercheurs, qui eux n’ont aucun lien d’intérêts avec les firmes commercialisant des hypolipémiants, n’en sont pas à leur premier galop d’essai, et Rodney HAYWARD avait voici quelques années dans une prestigieuse revue médicale démonté implacablement le dogme de l’abaissement du LDL-cholestérol sur des niveaux cibles [18].

3. Les recommandations françaises

3.1. L’ANSM (anciennement, AFSSAPS)

Les dernières recommandations officielles émanent de l’Afssaps (devenue ANSM) et ont été publiées en mars 2005.

Elles ne sont même plus accessibles à partir de la page consacrée aux recommandations de bonne pratique de l’ANSM : http://ansm.sante.fr/Mediatheque/Publications/Recommandations-Medicaments#D_element_name

Par une recherche Google, nous les retrouvons en ligne sur le site de la Société Française de Néphrologie (Recommandation, Argumentaire)

Inutile de rechercher les liens d’intérêts chez les experts et les membres du groupe de lecture de l’époque. Ils n’auraient aucune chance aujourd’hui dans « l’après MEDIATOR® » de voir leur travail validé, tant ceux-ci étaient nombreux et les conflits qui en découlaient, brillaient par l’absence de leur gestion par l’agence sanitaire.

Pour beaucoup moins que cela, le Pr Dominique MARANINCHI, Directeur de l’AFSSAPS, puis de l’ANSM, a refusé récemment de valider une réactualisation de recommandation (Antibiothérapie par voie générale dans les infections respiratoires hautes et basses), provoquant la démission collective du groupe de travail de l’Afssaps sur les anti-infectieux.

Cela dit, la composition des nouvelles commissions et des groupes de travail de l’ANSM a été récemment rendue publique ainsi que les déclarations d’intérêts des experts. Le moins que l’on puisse dire est que nous sommes encore loin d’une totale indépendance. Avec pas moins d’une cinquantaine de liens avec les firmes, jugés préoccupants pour les 7 membres du groupe de travail « Médicaments du système cardiovasculaire et les médicaments indiqués dans la thrombose », dont 18 responsabilités de co-investigateur d’essais cliniques pour l’un d’entre eux, Pierre-Yves HATRON, et 19 liens individualisés pour un autre, Philippe GIRAL, l’ANSM ne semble pas avoir épousé les exigences d’indépendance affichées par la Haute Autorité de Santé (Cf infra, les propos du Pr Gilles BOUVENOT, tenus devant la représentation nationale). D’autant, qu’elle semble blanchir les liens antérieurs, même d’un passé récent, dès lors que l’expert s’engage à les rompre pendant son mandat de 3 ans. Une drôle de conception de la gestion appropriée des conflits d’intérêts… Les liens de ce groupe de travail peuvent être mieux visualisés que sur le site de l’agence en cliquant ici. L’ergonomie pour la consultation des DPI par tout un chacun a encore beaucoup à progresser. Et il ne s’agit que de transparence…

3.2. La HAS

La HAS a publié en septembre 2010 un rapport « Efficacité et efficience des hypolipémiants : Une analyse centrée sur les statines » ; Bien qu’il ne s’agisse pas à proprement parler d’une recommandation, comme s’en défend vigoureusement l’autorité (page 9 du rapport, dans un chapitre intitulé « Ce que ce travail n’est pas », il est possible de lire que « Ce travail n’est pas une recommandation de bonnes pratiques cliniques. Si une mise à jour des données cliniques depuis 2005 s’est avérée indispensable à sa réalisation, ce rapport ne constitue pas une actualisation des recommandations pour la prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique élaborées par l’Afssaps en 2005 ».

Néanmoins ce document officiel, qui n’a pas eu à être retiré par le nouveau Président de la Haute Autorité de Santé, le Pr Jean-Luc HAROUSSEAU, contrairement à d’autres recommandations qui sont passées au pilon suite au recours de l’association FORMINDEP, est au moins autant biaisé que les recommandations américaines, françaises (AFSSAPS) ou européennes (ESC/ESA)… Nous nous en étions inquiétés ici même en son temps (Cf. l’article : La mauvaise graisse de la HAS)

A noter que le Pr Gilles BOUVENOT, Président de la commission de la transparence à la HAS, a déclaré le mercredi 3 octobre 2012 devant la commission des affaires sociales de l’Assemblée Nationale [19] que « Hors un accident malheureux, 2011 aura été l’année du zéro conflit d’intérêt dans l’évaluation du médicament ». Quel dommage que cette commission intervienne aussi peu dans l’élaboration des recommandations de bonne pratique…

4. Discussion / Conclusion

En 2002, l’analyse des résultats d’une enquête publiée dans le JAMA [20] montrait que 87% des 192 auteurs répondants, ayant participé à l’élaboration de 44 recommandations américaines et européennes pour la pratique clinique, entretenaient des liens avec l’industrie. Les travaux de recherche de 58% d’entre eux étaient financés par l’industrie et 38% avaient été employés par les firmes pharmaceutiques ou leur avaient monnayé des prestations de conseil… 59% avaient des relations avec les firmes commercialisant des médicaments concernés par les recommandations dont ils étaient les auteurs. 55% ont rapporté l’absence de formalisation des déclarations d’intérêts dans le processus d’élaboration des recommandations dont ils ont eu la charge. Seulement 7% considéraient que leurs relations avec les laboratoires pouvaient avoir une influence sur les recommandations qu’ils rédigeaient, et 19% que de telles relations entretenues par leurs collègues avec ces mêmes firmes pouvaient impacter les « guidelines »…

En 2005, un éditorial [21]de la revue médical canadienne, CMAJ, comparait les conclusions diamétralement opposées de 2 recommandations pourtant relatives à la même thématique, à savoir, la prise en charge du diabète. L’une avait été élaborée par l’Association Canadienne du Diabète, sans gestion appropriée des nombreux conflits d’intérêts avérés de ses experts, et faisait la part belle à l’insuline glargine, alors que l’autre n’avait pas référencé cet antidiabétique. La problématique ne se limitait bien évidemment pas au diabète, mais concernait la quasi-totalité des guides de recommandations. Aussi, cette revue a-t-elle renforcé ses exigences en matière de transparence des liens d’intérêts non seulement vis-à-vis des articles qu’elle accepte de publier, mais aussi en direction des recommandations pour la pratique clinique ;

En 2007, le New England Journal of Medicine publiait une tribune [22] de Robert STEINBROOK, dans laquelle des directives étaient proposées pour l’élaboration des recommandations. Il faut savoir que plus de 2.000 recommandations pour la pratique clinique (RPC), principalement élaborées par des sociétés savantes, seraient répertoriées aux USA (ici) par l’AHRQ [23]. Cette agence, équivalente à notre Haute Autorité de Santé, a été dessaisie en 1996 de l’élaboration des recommandations américaines après un scandale lié au lobbying de chirurgiens de la colonne vertébrale. Malheureusement les RPC postérieures à cet arrêt présenteraient une qualité méthodologique moins bonne et ne respecteraient pas certains pré-requis importants. Une bonne RPC se doit d’être valide, fiable, reproductible, applicable, flexible, claire, et d’avoir été développée selon une procédure pluridisciplinaire, faisant appel à des revues programmées à l’avance et à une solide recherche documentaire. Les recommandations reposent à la fois sur les données validées de la science et sur des opinions. Elles ne sont ni infaillibles, ni substituables au jugement clinique du professionnel de santé. L’auteur rappelle que le NICE fut le premier, en 2004, à adopter la règle de l’exclusion de tout expert présentant des conflits d’intérêts avérés de toute participation au processus décisionnel d’un projet de recommandations. Puis, il affirme que les RPC inspireraient bien davantage confiance, si elles étaient élaborées par des experts indépendants, sans aucun financement (direct ou indirect) par les firmes ou par tout autre tiers intéressé par l’issue des recommandations…

Pour conclure, les recommandations actuelles pour la pratique clinique en matière de prise en charge des patients dyslipidémiques sont fortement biaisées par la dépendance de leurs experts possédant des liens d’intérêts financiers avec les principales firmes pharmaceutiques bénéficiaires de leurs complaisantes conclusions.

Un grand nombre d’autres recommandations [24] ne respectent pas non plus les standards de fiabilité et d’indépendance définis par l’Institute of Medicine. [25]

Les patients et usagers de soins sont bien les dindons de la farce !

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[1] ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818.

[2] Fluvastatin and Perioperative Events in Patients Undergoing Vascular Surgery. N Engl J Med 2009 ;361:980-9. Cette étude compare au placebo chez 250 patients randomisés avant chirurgie vasculaire, un traitement par fluvastatine 80mg, poursuivi 30 jours après l’acte opératoire. Les résultats sont proprement miraculeux : Les décès cardiovasculaires et infarctus du myocarde sont réduits de moitiés (4,8% versus 10,1%, p=0.03).

[3] Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study) : a prospective randomised controlled trial. Haruo Nakamura et al. Lancet 2006 ; 368 : 1155–63

[4] Usefulness of Pravastatin in Primary Prevention of Cardiovascular Events in Women - Analysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese (MEGA Study) Kyoichi Mizuno et al. Circulation 2008 ; 117 : 494-502.

[5] Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

[6] Long-Term Follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med, 2007 ;357:1477-1486

[7] Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008 ;358:1431-43.

[8] Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. Anne B. Rossebø et al.
N Engl J Med 2008 ;359.

[9] Efficacy and Safety of Atorvastatin in the Prevention of Cardiovascular End Points in Subjects With Type 2 Diabetes. The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN). R. H. KNOPP et al. On the behalf of the ASPEN Study Group. Diabetes Care 2006 29:1478–1485.

[10] Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) : multicentre randomised placebo-controlled trial. Helen M Colhoun et al. Lancet 2004 ; 364 : 685–96.

[11] Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. Paul M Ridker et al. N Engl J Med 2008 ;359:2195-207.

[12] JUPITER Clinical Directions — Polling Results - Patricia KRITEK et Edward W. CAMPION. NEJM, Published online, Marsh 5, 2009.

[13] Rosuvastatin in Patients with Elevated C-Reactive Protein - Correspondence - To the Editor. NEJM, Published online : 1038-42, Marsh 5, 2009.

[14] Health Guideline Panels Struggle with Conflicts of Interest

[15] Editor’s Perspective - Three Reasons to Abandon Low-Density Lipoprotein Targets - An Open Letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012 ;5:2-5.

[16] Hayward RA, Krumholz HM, Zulman DM, Timbie JW, Vijan S. Optimizing statin treatment for primary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med. 2010 ;152:69 –77.

[17] Krumholz HM, Hayward RA. Shifting views on lipid lowering therapy. BMJ. 2010 ;341:c3531

[18] Narrative review : lack of evidence for recommended low-density lipoprotein treatment targets : a solvable problem. Ann Intern Med. 2006 ;145:520 –530.

[19] Compte-rendu de l’audition ouverte à la presse, de MM. HAROUSSEAU, MAIGNE, BOUVENOT et DUBERNARD, de la HAS, devant la Commission des affaires sociales de l’Assemblée Nationale, mercredi 3 octobre 2012

[20] Relationships Between Authors of Clinical Practice Guidelines and the Pharmaceutical Industry. JAMA. 2002 ;287:612-617. Téléchargeable gratuitement ici

[21] Les guides de pratique et les conflits d’intérêts - Editorial. CMAJ. 2005 ;173:1299. Téléchargeable gratuitement ici

[22] Guidance for Guidelines. N Engl J Med. 2007 ;356:331-4.Téléchargeable gratuitement ici

[23] Agency for HealthCare Research and Quality

[24] The Effect of Conflict of Interest on Biomedical Research and Clinical Practice Guidelines : Can We Trust the Evidence in Evidence-Based Medicine ? J Am Board Fam Pract September 2005 18:414-418.

[25] Conflict of Interest Policies for Organizations Producing a Large Number of Clinical Practice Guidelines,PLoS ONE 7(5) : e37413. doi:10.1371/journal.pone.0037413,