La séance du 27 Avril 2011 du groupe 3 des Assises du médicament « Encadrer les prescriptions hors autorisation de mise sur le marché (AMM) » est riche d’enseignement. L’exemple des statines, médicaments devenus en quelques années des pilules miracles dans le traitement des hypercholestérolémies, a retenu notre attention.

En septembre 2010, François PESTY avait mis en lumière la gestion particulièrement hasardeuse des conflits d’intérêts par la HAS sur son évaluation médico-économique des statines.

Le filon est tellement merveilleux que les fabricants y ont tous été de leur recette. Mais si toutes ces potions véhiculent la même croyance magique d’une vie meilleure et plus longue, elles n’ont pas forcément fait leurs preuves. Pourtant, le président de ce groupe, le Professeur Hubert ALLEMAND, médecin conseil national de l’assurance maladie du régime général, le dit sans ambages : pour les médecins prescripteurs, elles se valent toutes. Même si, faute d’études, elles n’ont pas la même AMM, même si elles ne sont pas toutes identiques. Garant de son armée d’experts, le représentant de la HAS n’a pas peur d’affirmer que, quelque soit le remède, c’est la baisse du LDL cholestérol qui prime et qui entraîne une réduction de la mortalité [1]. Même si le représentant de la revue Prescrire est en désaccord avec cette affirmation et rappelle le scandale de la cérivastatine, statine autant puissante que mortelle, retirée du commerce en Août 2001 [2].

Des statines dans la prévention primaire cardio-vasculaire : comment y croire ?

Quelle crédibilité accorder à ces affirmations ?

Afin d’y répondre, nous avons effectué une synthèse des données scientifiques publiées depuis ces 12 derniers mois sur le thème des statines en prévention primaire. La prévention primaire, c’est l’intervention médicale auprès d’un groupe le plus large possible de gens a priori non malades, indemnes par exemples de maladies cardiovasculaires. Cette prévention constitue donc un enjeu commercial considérable.

Depuis l’étude épidémiologique dite de Framingham, des sous-groupes de patients à plus fort risque de développer des maladies cardiovasculaires ont été identifiés. Des outils d’évaluation de ces risques ont été mis en œuvre avec pour objectif de prédire une très forte probabilité de faire une maladie. Ce calcul est présenté sous forme d’un score qui donne le pourcentage de faire un accident cardiovasculaire dans les 10 ans et permet d’affirmer que toutes les populations n’ont pas le même risque de mourir d’un problème cardiovasculaire.

Ainsi, dans l’étude la plus récente publiée en 2009 dans la revue Circulation [3], on apprend que la mortalité cardiovasculaire des femmes est deux à trois fois moindre que celle des hommes et, tant chez les hommes que chez les femmes ; ce sont les Français qui décèdent le moins. On apprend que la mortalité cardiovasculaire des hommes français est deux fois moindre que celle des américains, des anglais, des grecs ou des belges, dix fois moins que celle des russes, et que la mortalité cardiovasculaire des Françaises est trois fois moindre que celle des Américaines.

Sur ce constat, les calculs du risque cardiovasculaire de la population américaine ne peuvent pas s’appliquer à la population française. Comme il n’existe pas de scores valides pour prédire ce risque en France, on préfère ne pas s’en rappeler et présenter les Français comme des patients à risque comme les autres, qui doivent absolument faire doser leur cholestérol. Et tout le monde ou presque, convaincu de cette nécessité, voit dans le cholestérol un tueur silencieux dont quelques médicaments devraient nous protéger.

Si l’hypothèse de la théorie du cholestérol est vraie, on devrait constater dans les études scientifiques sur les médicaments qui font baisser le cholestérol que la mortalité des personnes traitées serait diminuée.
Trois équipes de chercheurs Ray [4], Wright [5], Taylor [6] se sont penchés sur ces études en 2010 et 2011. Wright et Taylor font partie du réseau de Collaboration Cochrane [7].

Ces auteurs ont identifié des défauts majeurs dans les différentes études présentées.

Leurs conclusions sont similaires et complémentaires sur plusieurs points. Ils ont d’abord remis en cause l’efficacité réelle des statines parce que la mortalité totale n’est pas diminuée. Ils ont ensuite constaté que ces essais présentent de nombreux biais, comme des résultats sélectifs ou comme l’inclusion de patients déjà malades (quittant alors le cadre de la prévention primaire pour entrer dans celui de la prévention secondaire).
Il existe des différences entres les conclusions de ces auteurs : pour Wright, qui s’appuie sur les données les plus dures, les statines n’ont aucune efficacité, pour Taylor, leur efficacité est possible pour les patients à haut risque cardiovasculaire.

Ces analyses apportent aussi d’autres informations qui permettent de comprendre pourquoi il peut exister des scandales sanitaires comme celui que nous vivons actuellement. Wright et Taylor rappellent que, pour être sûr d’avoir un résultat solide dans l’étude d’un médicament contre l’hypercholestérolémie, il faut comptabiliser les événements coronariens contre lesquels prétend agir le médicament mais aussi les événements indésirables qu’il peut provoquer. Cela permet de calculer la balance bénéfice-risque, résultat du rapport entre la baisse des accidents coronariens et les effets indésirable du médicament. Or, comme le souligne Taylor, dans 8 des 14 essais, aucun effet indésirable n’a été signalé, ce qui est un résultat aberrant. Ce qui est encore plus aberrant, comme l’explique Heneghan [8], c’est que le réseau Cochrane n’ait pas pu obtenir des auteurs de ces essais les résultats réels de ces études. Malgré leur demande, l’accès aux données sources leur a été refusé.

Pas d’accès aux bases de données : quelque chose à cacher ?

Si les commanditaires sont maintenant tenus d’obtenir l’autorisation de déclarer leurs études, ils ne sont pas obligés de publier leurs recherches. C’est en fouillant dans différents registres parfois tenus secrets par les industriels que l’on a une idée de ce qui est publié ou non. Ce qui n’est pas publié est un biais de publication.
Ainsi, le British Medical Journal a publié en janvier 2011 deux études qui étayent solidement l’ampleur du biais de publication. Jefferson [9] anime le réseau Cochrane en charge des infections respiratoires aigües et des vaccinations. En 2009, à la suite du signalement d’un pédiatre japonais, il mène une enquête et découvre que la firme Roche n’a pas publié la majorité des essais de phase III [10] de l’oseltamivir (Tamiflu®). Il en arrive à la conclusion qu’en 2006 la méta-analyse de Kaiser qui avait permis de conclure favorablement et de manière erronée à l’effet positif de ce médicament n’aurait jamais dû être retenue. Pour Jefferson, la mise en œuvre d’une politique sérieuse pour s’assurer que les médicaments sont sûrs et efficaces est un enjeu majeur.

Smyth [11],lui, a étudié la non publication des résultats sur le critère principal de jugement déclaré lors de l’enregistrement de l’essai. Le critère principal de jugement permet de mesurer l’effet d’une thérapeutique. Ces critères sont plus ou moins objectifs. Le plus solide d’entre eux est la mortalité totale, car il est facilement vérifiable. Entre août 2007 et juillet 2008, 268 essais ont été identifiés, et leurs auteurs contactés. 130 (48 %) ont accepté de répondre aux membres du réseau Cochrane, et seulement 59 ont accepté de fournir une copie du protocole d’étude. Parmi ces 59, 16 n’avaient pas publié les résultats du critère de jugement. Les auteurs avaient parfois modifié les critères de jugement en fonction des résultats qu’ils observaient. Mais la conclusion essentielle est que les chercheurs n’ont pas conscience des implications que ces défauts de publications ont en l’absence d’un consensus fort sur le choix des critères de jugement qui doivent permettre de mesurer l’effet des thérapeutiques.

La HAS vers un nouveau scandale ?

Tous ces éléments publiés dans de grandes revues internationales au cours des derniers mois n’ont pas été présentés dans cette séance des Assises du médicament. Les experts seraient-ils passés à côté de leur sujet ?

La HAS a mis en ligne un nouveau document non daté sur les statines [12]. La rédaction d’une partie de ce document «  Statines dans le cadre de la prévention des maladies cardiovasculaires » a été assurée par le Professeur FERRIÈRES qui affiche sa volonté « d’apaiser le débat sur les statines  ». Pour autant sa déclaration publique d’intérêt n’est pas disponible sur le site de la HAS au 23 Mai 2011, date de notre dernière consultation. Sur le site de la Société Française de cardiologie, il déclare des liens d’intérêts avec les firmes SERVIER à plusieurs reprises, MSD et ASTRA-ZENECA : contrats de recherche, actions de communications et de formations, prise en charge de frais de transports ou de congrès, etc.

Ces constats montrent que nos institutionnels se mettent une nouvelle fois dans une situation bien délicate, comme si l’affaire du Mediator° n’existait pas, comme si le Conseil d’État n’avait pas abrogé la recommandation sur le diabète de type 2.

Décidément, tous ces experts, très occupés la journée à disserter aux Assises des médicaments, devraient reprendre des cours du soir de méthodologie pour :
– connaître toutes les ficelles qui permettent de faire dire ce qu’on veut à une étude scientifique,
– réviser les principes et les limites du résultat d’un essai scientifique appliqué à la population d’un cabinet de médecine générale,
– savoir identifier rapidement les conflits d’intérêts,
– etc.

Alors, Messieurs les "experts", un peu de formation à la lecture et à la pensée critiques ?... Chiche !...